وبلاگ

شواهد بالینی اخیر نشان می­دهد که آسیب حاد کلیوی تنها شاخصی برای شدت بیماری نیست بلکه از طریق مکانیزم­های التهابی شامل مهاجرت نوتروفیل­ها، بیان سایتوکاین­ها و افزایش استرس اکسیداتیو باعث ایجاد اختلال عملکرد در چند اندام دیگر از جمله کبد، مغز، قلب، ریه ها و روده­ها نیز می­شود ]2[.

آسیب ایسکمی باعث افزایش بیان مولکول­های چسبندگی و تولید واسطه­های التهابی مثل سایتوکاین­ها و کموکاین­ها توسط اندوتلیوم عروق و توبول­ها شده که منجر به جذب لوکوسیت ها به کلیه می­شوند. مولکول­های چسبندگی سلولی [2](CAMs) مولکول­هایی هستند که بافت های بدن را در کنار هم نگه می­دارد و در اتصال لوکوسیت­ها به سلول­های اندوتلیال نقش دارند. مولکول­های چسبندگی مثل اینتگرین و سلکتین در امتداد سایتوکاین­های پیش التهابی آسیب سلولی را افزایش می­دهند ]6،4،3 .[

سایتوکاین­ها گروهی از پروتئین­ها که توسط گلبول­های سفید و یا دیگر سلول­ها در پاسخ به برخی محرک­ها ترشح می­شوند و در یک پاسخ ایمنی موثر برهم کنش پیچیده بین سلول­های لنفاوی و التهابی و خون­ساز را بر عهده دارند. شامل چند زیر گروه اینترلوکین­ها، کموکاین­ها، اینترفرون­ها وTNF[3] هستند. مولدین اصلی سایتوکاین­ها سلول­های لنفوسیت  Tکمکی (Th )، سلول­های دندرتیک و ماکروفاژها هستند ]5 [.

کموکاین­ها، پلی پپتیدهای کوچک اند که به طور انتخابی چسبندگی کموتاکسی و فعال سازی بسیاری از جمعیت­های لکوسیتی را کنترل می­کنند. در واقع تنظیم کننده­های اصلی عبور و مرور لکوسیتی­اند. با فعالیت­های سایتوکاین­های التهابی مثل TNF-α عرضه کموکاین­های التهابی افزایش یافته و از طریق القای چسبندگی لوکوسیت­ها به اندوتلیوم عروق موجب حرکت آنها به داخل بافت می­شوند. برخی سایتوکاین­ها نظیر TNF_α و اینترلوکین-1 (IL_1)  که در پاسخ التهابی حاد و مزمن شرکت می­کنند باعث افزایش القاء عرضه مولکول­های چسبندگی اندوتلیوم عروق می­شوند. به عنوان مثال TNF-α عرضه سلکتین E، IL_1 و بیان ICAM_1 و VCAM_1 را تحریک می­کنند. حال لوکوسیت­های در گردش این مولکول­ها را روی دیواره عروق شناسایی و به آنها متصل می­شوند و از خلال دیواره عروق به سمت فضاهای بافتی مهاجرت می­کنند. در مراحل اولیه پاسخ التهابی اکثریت سلول­های نفوذ یافته به بافت آسیب دیده نوتروفیل­ها می­باشند ] 5.[

از مهمترین فاکتورهایی که در توسعه آسیب ایسکمی ری پرفیوژن کلیوی نقش دارد می­توان به گونه­های واکنشگر اکسیژن [4](ROS) اشاره

 کرد. رادیکال­های آزاد اکسیژن یکپارچگی بافت را از طریق لیپیدپراکسیداسیون که ساختار­های سلولی، پروتئین ها، لیپید ها و اسید­های نوکلئیک را تخریب کرده و با آسیب رساندن به غشا­های سلولی باعث آزادشدن اجزای سلولی شده و در نتیجه آسیب بافتی ناشی از ایسکمی را تشدید می­کند ]4[.

لوکوسیت­ها با کموکاین­ها (که با  ROSافزایش می­یابند) و با سایتوکاین­های پیش التهابی نظیر TNF-α و اینترلوکین -1 (IL-1) و … فعال می­شوند ]5.[

در ایسکمی ری­پرفیوژن کلیوی بیان لیپواکسیژنازها (LOXs) و سیکلواکسیژنازها (COXs) به ویژهCOX2  بر سلول­های اندوتلیال تشدید می­یابد. همچنین مالونیل­دی­آلدهید (MDA) محصول آخر لیپیدپراکسیداسیون افزایش و سوپراکسید دسموتاز (SOD) جاروب کننده رادیکال­های اکسیژن که در واقع محافظ سلول­ها بر علیه آسیب هستند کاهش می­یابد ]21 .[

از دیگر حوادثی که طی ایسکمی و استرس اکسیداتیو رخ می­دهد استرس میتوکندریایی و استرس شبکه اندوپلاسمی است که هر دو مسیر باعث فعال کردن کاسپاز3[5](مارکر آپوپتوزی ) و در نتیجه افزایش calpain و در نهایت آپوپتوز سلول­ها می­شود] 5[.

در ایسکمی کلیوی آنزیم نیتریک اکساید سنتتاز قابل القاء (iNOS) در برقراری و پیشبرد اختلالات در عملکرد­های همودینامیک و دفعی کلیه در ساعات اولیه بعد از ایسکمی نقش مهمی دارد. شرایط ایسکمی ری­پرفیوژن موجب القاء ایزوفرم iNOS شده و به دنبال آن سنتز نیتریک اکساید (NO) افزایش می­یابد. NO با آنیون­های سوپراکسید واکنش و تشکیل پروکسی نیتریت می­دهد که به بافت کلیه آسیب می­رساند به علاوه با مهار ایزوفرم نیتریک اکساید سنتتاز اندوتلیالی ((eNOS در جهت افزایش انقباض آرتریول­ها و در نتیجه کاهش جریان خون کلیوی و میزان فیلتراسیون گلومرولی هم نقش دارد ]4 .[

 پس بطور خلاصه در روند ری­پرفیوژن، سایتوکاین­های التهابی نظیرTNF_α  وIL_1  باعث ظهور مولکول­های اتصالی در سطح اندوتلیوم عروق می­شوند و سبب ورود سلول­های التهابی به ویژه نوتروفیل­ها به بافت ایسکمیک شده و با تولید میلوپراکسیداز و واکنش بین NO و رادیکال­های سوپراکسید، فرایند استرس اکسیداتیو را ایجاد می­کند که باعث وخیم تر شدن آسیب ایسکمیک می­شوند.