وبلاگ

1-1) روش های سنتز ایندولنین ها

 

 

ایندولین ها در فارماکولوژی از ترکیبات مهمی بشمار می آیند که از نظر بیولوژیکی فعال بوده و مؤثر بر سیستم اعصاب مرکزی می باشند. با توجه به تشابه و نزدیکی ایندولنین ها به ایندول ها و نقش گسترده ایندول ها  در دارو سازی به نظر می- رسد افق روشنی پیش روی ایندولنین ها از زمینه داروسازی باشد. همچنین حلقه ایندولین برای شیمیدانان از ارزش زیادی برخوردار می باشد زیرا کلید خوبی جهت سنتز انواع مواد آلی می باشد.

 

 

نظریه عمومی مکانیسم فیشر

 

 

 حلقوی شدن آریل هیدرازون ها به مشتقات ایندول در حضور اسید،  توسط فیشر]1[ در سال 1883 کشف شد که امروزه روش عمومی سنتز اغلب ایندول ها و ایندولنین ها میباشد  که یکی از متنوع ترین و وسیع ترین واکنش ها در شیمی آلی است. همراه با کاربرد های سنتزی متعدد این واکنش یافتن مکانیسم آن بسیار مورد توجه است،تا اینکه مکانیسم عمومی پذیرفته شده برای سنتز فیشر ایندول توسط رابینسون پیشنهاد شد ]2] ,[3[  و توسط آلن و ویلسون ]4[ ، کارلین و فیشر]5[ آربوزو و کیتایف ]6 [و ساوارو]7[ کامل گردید. به نظر می رسد جزئیات واکنش به شرایط واکنش و ماهیت هیدرازون بستگی دارد، بنابراین اینکه یک مکانیسم قطعی روی کل واکنش اجرا می شود مورد تردید است.در واقع مطالعات متعددی انجام شده و تایید شده است که مکانیسم در شرایط متفاوت تغییر می کند . برای مثال در بسیاری از واکنش های ایندولیزه کردن احساس می شود که تشکیل ان – هیدرازین یا نوآرایی ]3و3[ تعیین کننده سرعت می باشد.اگر چه داگلاس به وسیله N15 وC 13 ساخته شدن حد واسط ایمین را بعد از نوآرایی ]3و3[ در نوع خاصی که استخلاف نیتروژن یک گروه آسیل بود مشاهده کرد. از آنجایی که آمید تشکیل شده بعد از نوآرایی یک نوکلئوفیل ضعیفی است بنابراین بسته شدن حلقه پنج عضوی تعیین کننده سرعت خواهد شد.

 

 

مطابق مکانیسم رابینسون، واکنش از طریق مراحل اصلی زیر انجام می شود(شمای1-1).

 

 

1-توتومری هیدرازون (I) به ان- هیدرازون(II)

 

 

2-تشکیل پیوند کربن- کربن (III←II)

 

 

3-حلقوی شدن همراه با حذف آمونیاک و تشکیل ساختمان ایندول

 

 

 

شمای 1-1

 

 

سنتزایندولین و مشتقات آن مهم ترین مرحله این واکنش تشکیل پیوند کربن- کربن (II)←(III) می باشد که از حمله الکتروفیلی درون مولکولی جزء انامین ایجاد می شود ]8– 11 [مطالعات بیشتر نشان داده است که در سنتز فیشر در صورتی که از اسیدهای قوی مانند HCl،  H2SO4 و PPA (پلی فسفریک اسید ) استفاده شود ]12[ مخلوطی از ایندول(2) و ایندولنین (3) حاصل می شود که ایندول محصول ارجح است و در صورتی که از اسید های ضعیف مانند اسید استیک استفاده شود، تنها ایندولنین محصول واکنش خواهد بود. (شمای 1-2)

 

 

شمای 1-2

 

 

دو تئوری برای تغییر ناحیه گزینی ارائه شده است.لایل واسکارلوس  پیشنهاد کرده اند که برهم کنش فضایی در حالت گذار (TS) ،ناحیه گزینی حاصل از واکنش را کنترل می کند. با کاتالیست های کوچک  از قبیل پروتون ، بر هم کنش های فضایی حداقل در TS منجر به حلقه زایی از ان – هیدرازین با ممانعت کمتر می شود. با کاتالیست های بزرگتر مانند اسید لوئیس ، ممانعت فضایی مانع حلقه زایی از ان – هیدرازین با ممانعت کمتر می شود .بنابراین حلقه زایی برای ایجاد پایداری ترمودینامیکی ، از ان- هیدرازین شاخه دار شده اتفاق می افتد. این پیشنهاد نمی تواند تفاوت ها در ناحیه گزینی مشاهده شده را وقتی غلظت اسید متفاوت است توضیح دهد ]13[.

 

 

یک پیشنهاد دیگر توسط پالمر و مک اینتایر ارائه شده است. دراین تئوری پیشنهاد شد که مونو پروتونه کردن (پروتونه کردن هیدروژن ایمین ) در اسید رقیق اتفاق می افتد و دی پروتونه کردن (پروتونه کردن روی دو نیتروژن) در اسیدهای قوی رخ می دهد.بر اساس این تئوری  در اسید ضعیف تشکیل ان – هیدرازین مرحله تعیین کننده سرعت است. این مساله منجر به تشکیل یک TS مشابه محصول واکنش E1 می شود که محصول ان – هیدرازین دارای بند دوگانه با استخلاف زیاد تشکیل خواهد شد. از سوی دیگر ، دی پروتونه کردن در محلول های با اسیدیته بالا منجر به تشکیل هیدرازینی که بیشتر مشابه محصول واکنش E2 است خواهد شد و بنابراین ان – هیدرازین دارای بند دوگانه با استخلاف کمتر تشکیل می شود]14,[ ]15[

 

 

(شمای1-3).

 

 

شمای1-3

 

 

در حضور EtOH-HCl و در دمای 110 درجه سانتی گراد، ایندولنین زیر با راندمان 26% سنتز می شود ]16[ (شمای 1-4).

 

 

شمای 1-4

 

 

مطالعات بعدی نشان داد که برای بالاتر بودن درصد ایندولنین (3) بهره گیری از اسید استیک به عنوان یک اسید ضعیف و حجیم به خوبی جواب می دهد (شمای 1-5).

 

 

شمای1-5