صرع از جمله اختلالات سیستم عصبی مرکزی است که در آن یک ناحیه محدود مغزی و یا نواحی گستردهای از مغز فعالیتهای کنترل نشده خودبخودی نشان میدهند. این بیماری مجموعهای از سندرمهای جداگانه است که یا اولیهاند ویا متعاقب صدمات مغزی به وجود میآیند. کانون صرعزا میتواند به وسیله فاکتورهای متفاوت و متنوع ژنتیکی و محیطی ایجاد شود (Cavalheiro et al., 1991; Lopez da Silva et al., 1992). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، آسپارتات و گابا در ایجاد صرع وجود دارد (Pinto et al., 2005). به طور کلی تغییر در الگوی فعالیت سیناپسها و مختل شدن عملکرد کانالهای یونی، بعنوان مکانیسمهای اصلی زمینهساز حملههای صرعی شناخته شدهاند (Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006).
اسانسهای گیاهی[1] و انواع عصارههای گیاهی از رایجترین فراوردههای استخراجی از گیاهان هستند که در طب سنتی و نوین جهت درمان صرع مصرف میشوند. اسانسهای روغنی به دلیل تبخیر شدن در دماهای معمولی روغنهای فرار نیز نامیده میشوند. ترپنها و فنیلپروپانوئیدها دو دسته گسترده از اسانسهای روغنی هستند (de Almeida et al., 2011). این محصولات حاوی طیف وسیعی از ترکیبات با ویژگیهای ساختمانی متنوع هستند که برخی از آنها قادرند از بروز الگوی فعالیت صرعی در نورونها جلوگیری کنند. اثرات درمانی چنین ترکیباتی غالباً برایند برهم کنش و تاثیر چندین ترکیب است که میتوانند تقویت کننده (سینرژیک) یا مخالف هم باشند. تصور عمومی مبنی بر بیضرر بودن فراوردههای گیاهی باعث شده که در بسیاری موارد بیماران به خود درمانی با چنین محصولاتی روی آورند و حتی پزشک معالج خود را از مصرف چنین ترکیباتی آگاه نکنند که میتواند برهمکنش نامطلوب با داروهای تجویز شده توسط پزشک را به دنبال داشته باشد (Spinella, 2001; Ruha et al., 2003). شناسایی مکانیسمهای دخیل در اثرات فراوردهای گیاهی با پتانسیل درمانی میتواند ضمن کمک به کاربرد موثرتر آنها در درمان صرع از بروز برهمکنشهای نامطلوب نیز جلوگیری نماید.
مونوترپنها از جمله رایجترین ترکیباتی هستند که هم در فراوردههای گیاهی با اثر صرع زا[4] و هم فراوردههایی با اثرات ضد صرعی حضور دارند (Burkhard et al., 1999). این ترکیبات با فرمول مولکولیC10H16 به طور وسیعی در گیاهان و به ویژه در اسانسهای روغنی یافت می شوند (Ishida, 2005) و با تعدیل سیستم گاباارژیک و گلوتاماترژیک اثرات ضد صرعی خود را اعمال میکنند (Sayyah et al., 2004). به برخی از مونوترپنها از جمله لینالول[5]، اوجنول[6]، منتول[7] و لیمونن[8] اثرات ضدصرعی نسبت داده شده است (Burkhard et al., 1999).
لینالول، مونوترپنی است که به عنوان ترکیب اصلی در بسیاری از اسانسهای روغنی معطر وجود دارد. مطالعات متعددی تاثیر آرامبخشی و ضد صرعی لینالول را گزارش کردهاند. گیاهانی مانند گشنیز Coriandrum sativum و برگبو Laurus nobilis که در طب سنتی به عنوان ترکیبات ضد تشنج به کار رفته و اثرات ضد صرعی آنها تایید شده حاوی لینالول هستند (Elisabetsky et al., 1995; Sayyah et al., 2002). اثرات آرامبخشی و خوابآوری روغن Aniba rosaeodora، به میزان بالای لینالول در آن نسبت داده شده است (de Almeida et al.,
2009a).
رسپتورهای NMDAنقش کلیدی در تولید وگسترش حملات صرعی دارند. جلوگیری از رهایش و تاثیر تحریکی گلوتامات از طریق مهار رقابتی رسپتورهای NMDA به عنوان مکانیسم اصلی اثرات ضد صرع این مونوترپن پیشنهاد شده است. در تحقیقات مختلف نشان داده شده است که لینالول اثر ضد تشنجی خود را از طریق اثر مهاری روی متصل شدن گلوتامات در کورتکس موش صحرایی و تاثیر بر روی انتقالات گاباارژیک و گلوتامات ارژیک ایجاد مینماید (Brum et al., 2001). de Almedia وهمکاران با توجه به تاثیر این روغن در کاهش تحریکپذیری عصبی و کاهش دامنه پتانسیل عمل در عصب سیاتیک و نظر به فقدان رسپتورهای NMDA یا گابا در تنهی عصب پیشنهاد کردهاند که این تاثیر تا حدودی از طریق تاثیر بر کانالهای یونی مانند مهار کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ یا افزایش کنداکتانس پتاسیمی اعمال میشود (de Almedia et al., 2009). از آن جایی که تعدیل کانالهای وابسته به ولتاژ به وسیله داروها یک اصل درمانی است، لینالول ممکن است از این طریق با فرآیندهای سلولی مرتبط با صرع تداخل نماید .(Altrup et al., 2003)
[1]Essential oils
[2] Terpens
[3] Phenylpropanoids
[4] Epileptogene
[5] linalool
[6] Eugenol
[7] Menthol
1-3) افسردگی ……………………………………………………………………………………………………………………….. 4
فصل دوم: بر اطلاعات موجود
2-1) ترکیبات ارگانوفسفره ………………………………………………………………………………………………………. 8
2-2) سیستم سروتونرژیک ………………………………………………………………………………………………………. 9
2-3) تشنجهای صرعی ………………………………………………………………………………………………………….. 13
2-4) طبقه بندی تشنجهای صرعی ………………………………………………………………………………………. 13
2-5) مکانیسم تشنجهای صرعی …………………………………………………………………………………………… 14
2-6) کیندلینگ ……………………………………………………………………………………………………………………… 17
2-7) داروهای ضد تشنجی ……………………………………………………………………………………………………. 18
2-7-1) فنوباربیتال ………………………………………………………………………………………………………………… 19
2-7-2) اتوسوکسیماید ………………………………………………………………………………………………………….. 20
2-7-3) اسکاپولامین ……………………………………………………………………………………………………………… 21
2-8) افسردگی ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
2-9) علل بروز ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23
2-10) افسردگی و صرع ………………………………………………………………………………………………………… 24
2-11) ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع ………………………………………………………. 25
2-12) کیندلینگ در مطالعه ارتباط صرع و افسردگی …………………………………………………………. 27
2-13) نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی ……………………………………………………………………….. 31
2-14) نقص انتقال سروتونرژیک و صرع ……………………………………………………………………………….. 32
2-15) فلوکسیتین …………………………………………………………………………………………………………………. 33
2-16) تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکسیتین ………………………………………………………….. 34
2-17) هدف …………………………………………………………………………………………………………………………. 35
فصل سوم: مواد و روشها
3-1) مواد مورد استفاده …………………………………………………………………………………………………………. 38
3-2) وسایل و دستگاهها…………………………………………………………………………………………………………. 39
3-3) روش انجام کار ……………………………………………………………………………………………………………… 39
3-4) آزمون شنای اجباری …………………………………………………………………………………………………….. 41
3-5) تست ترجیح مزه …………………………………………………………………………………………………………… 42
3-6) آزمون آماری …………………………………………………………………………………………………………………. 43
فصل چهارم: نتایج
4-1) تأثیر مجاورت با کورپیریفاس در دوره نوزادی بر تشنچ حاد در ابتدای دوره نوجوانی و بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 45
4-2) تأثیر دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد بر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 51
4-3) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ ………………………… 53
4-4) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون ترجیح مزه بعد از کیندلینگ ……………………………… 54
فصل پنجم: بحث و نتیجهگیری
5-1) بحث ……………………………………………………………………………………………………………………………… 56
5-1-1) تأثیر کورپیریفاس بر تشنج حاد ………………………………………………………………………………. 56
5-1-2) تأثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ ………………………………………………………………………………. 58
5-1-3) تأثیر کورپیریفاس بر افسردگی ………………………………………………………………………………… 59
5-2) نتیجهگیری …………………………………………………………………………………………………………………… 62
5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده …………………………………………………………………………………… 63
فهرست منابع و ماخذ ……………………………………………………………………………………………………………… 64
فهرست نمودارها
عنوان……………………………………………………………………………………………………………………………..صفحه
نمودار4-1) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-2) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..46
نمودار4-3) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………..47
نمودار4-4) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …………………………. 48
نمودار 4-5) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف ….. 49
نمودار4-6) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 49
نمودار 4-7) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 50
نمودار4-8) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیشتیمارهای مختلف …… 51
نمودار 4-9) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای نر از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد …………………………………………52
نمودار 4-10) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلنتترازول بین موشهای ماده از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد ……………………………………..52
نمودار 4-11) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد …………………………………………………………………………53
نمودار 4-12) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم (پس از دریافت فلوکسیتین) بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد ………………….53
1-1-1 (ترکیبات ارگانوفسفره[1]
ترکیبات ارگانوفسفره بهعنوان حشرهکش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی استفاده میشوند. علیرغم محدودیتهای اعمال شده در جهت کاهش تولید و مصرف این ترکیبات، هنوز بیش از نیمی از حشرهکشهای مصرفی حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که از جمله مهمترین آلایندههای محیط زیست هستند (Fenske et al., 1990; Eskenazi et al.,1999) استفاده از حشرهکشهای ارگانوفسفره بهدلیل اثرات مخربی که بر رشد مغز دارند در سالهای اخیر محدود شده، با این حال مصرف بعضی از این ارگانوفسفرهها مثل کورپیریفاس[2] به دلیل پایداری بیشتر و سمیت سیستمیک کمتر هنوز ادامه دارد (U. S. EPA 2004). مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره اثرات متنوعی روی سیستمهای مختلف محیطی و مرکزی دارد.
درکلینیک مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره غالباً با میزان مهار استیلکولیناستراز[3] سنجش میشود (Ricceri et al., 2003; Jamson
et al., 2007). یکی از تاثیرات این مهار، تحریک بیش از حد سیناپسهای کولینرژیک و سیستم عصبی پاراسمپاتیک است که نشانههای آن شامل تنگ شدن مجاری هوایی، تعریق، ترشح بزاق، بی اشتهایی، انقباضات شکمی، استفراغ، بی اختیاری مدفوع و افزایش ادرار میباشد. همچنین ارگانوفسفرهها باعث ایجاد تیکهای ماهیچهای و انقباضات کوچک و غیرارادی عضلات در زیر پوست میشوند. این تاثیرات، ماهیچههای تنفسی را نیز درگیر میکنند. ترکیبات ارگانوفسفره قادرند بر روی سیستم عصبی مرکزی نیز تاثیر بگذارند که نتیجه آن، اضطراب، تخریب حافظه، نقص در سخن گفتن، تشنج و کما میباشد .(Dubois, 1971)ارگانوفسفرههای مختلف تاثیرات سمی متفاوتی بر روی سیستم عصبی دارند، بعضی از ارگانوفسفرهها ازجمله کورپیریفاس تاثیرات سمی بیشتری روی سیستم عصبی دارند،در حالیکه سمیت برخی دیگر مانند پاراتیون بیشتر سیستمیک است(Timofeeva et al., 2008).ترکیبات ارگانوفسفره بهدلیل اثرات مخرب طولانیمدت بر مغز درصورت مجاورت در دوران جنینی و کودکی از نظر پزشکی مورد توجه هستند . (Ricceriet al., 2003)اثرات سمی ارگانوفسفرهها روی مغز در حال تکوین بیشتر است که یکی از دلایل آن مصرف بالای اکسیژن و کمبود آنتیاکسیدان در مغز در حال تکوین میباشد (Slotkin et al., 2008) به عنوان مثال LD50 ترکیب کورپیریفاس در نوزادان موش صحرایی 100 برابر کمتر از بالغین است (Jameson et al.,2007). مطالعات مختلف نشان دادهاند برخی از ارگانوفسفرهها در غلظتهایی که مسمومیت سیستمیک را به دنبال ندارند، بهطورخاص مغز نابالغ را هدف قرار داده و اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث میشوند (Ricceri et al., 2003,2006;Eskenazi et al., 1999) کورپیریفاس و نه متابولیت فعال آن (کورپیریفاس[4] اکسان) سنتز DNA را مهار کرده و باعث کاهش تعداد سلولها و اختلال در فعالیت سیناپسی میشود.بنابراین عجیب نیست که کورپیریفاس در غلظتهایی که مهار استیلکولیناستراز پایینتر از حد لازم برای ایجاد مسمویت سیستمیک است، اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث میشود (Crumpton et al., 2000; Levin et al., 2007; Jameson et al., 2007; Terry et al., 2007; Johnson et al., 2009).
[1]Organophosphate compounds
[2]Chlorpyrifos
[3]Acetyl cholinestrase
1.1-پیوند کلیه
پیوند کلیه به عنوان درمان انتخابی برای بیماران با مرحله نهایی بیماری کلیوی[1] (ESRD) که از عوامل مختلف ناشی میشود، تبدیل شده است. ESRD نشانه ای برای پیوند کلیه است که در آن میزان فیلتراسیون گلومرولی کلیه به کمتر از ml/min 15 میرسد. پیامد های پیوند در طول سالهای اخیر به طور قابل توجهی بهبود یافته است. (Sayegh MH et al, 2004, Keith DS et al,2005)
پیوند کلیه یک انسان به انسان دیگر بنام Renal allograft نامیده میشود که دهندهی کلیه، انسان زنده (خویشاوند، غیر خویشاوند) یا جسد (عمومأ دچار مرگ مغزی) میباشد. (Phadke G et al, 2011) تا سال 1389 جمعیت بیماران دچار نارسایی کلیه در ایران 320 هزار نفر بوده است که 49% این بیماران از روش درمانی پیوند کلیه، 48% از روش دیالیز خونی و 3% از روش دیالیز صفاقی استفاده میکردند. (Zwieble William J et al, 2000)
برای پیشگیری و درمان پس زدگی عضو پیوندی از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده میشود. این داروها انواع متنوعی دارند که هر کدام با مکانیسم جداگانهای باعث سرکوب سیستم ایمنی میشوند و با توجه به شرایط بیمار معمولا یک ترکیب سه دارویی یا دو دارویی برای بیمار تجویز میشود، معمولترین داروهایی که استفاده میشود شامل: ساندیمون، سل سپت، پردنیزولون و اف کا میباشد. به
دلیل استفاده از این داروها گیرندگان پیوند کلیه در معرض ابتلا به عفونت و برخی از بدخیمیها میباشند، علاوه بر موارد ذکر شده ممکن است بافت پیوندی دچار پسزدگی شود برای پیشگیری از عوارض مطرح شده، قبل از پیوند آزمایشات کامل فیزیکی برای تشخیص و درمان مواردی که میتواند پس از عمل پیوند باعث بروز مشکلاتی در بیمار شود، انجام میگیرد. تعیین نوع بافت، گروه خون و آنتی بادی، برای تعیین هماهنگی بین بافت و سلولهای دهنده و گیرنده ضروری است. گیرنده پیوند در زمان پیوند نباید هیچ گونه عفونتی داشته باشد، زیرا پس از عمل به دلیل استفاده از دارو های سرکوب ایمنی در معرض خطر عفونت قرار دارد. (Cornell et al,2008) علم پیوند کلیه در نیم قرن گذشته به طور قابل توجهی پیشرفت کرده است که عمدتأ به دلیل درک بهتر سیستم ایمنی بدن در رد پیوند و مدیریت بهتر سرکوب سیستم ایمنی میباشد.
(Morris PJ, 2004, Sayegh MH et al, 2004)
تهدید ایمنولوژیک پیوند کلیه قبل از پیوند شروع میشود و ناشی از اثرات سیستمیک مرگ مغزی دهنده یا ایسکمی- ریپرفیوژن حین عمل میباشد. ایسکمی به دنبال ریپرفیوژن بیان آنتی ژنهای HLA[2] را بالا میبرد و باعث به راه افتادن آبشاری از کموکاینها، سیتوکینهای پیش التهابی و مولکولهای چسبنده در پیوند میشود. این افزایش آنتی ژنهای HLA، پاسخ ایمنی و نفوذ سلولی پیوند را تشدید میکند و هر دو این پاسخها خطر رد پیوند را افزایش
میدهد. (Briscoe DM et al, 1998, Kim IK et al, 2008)
اولین پیوند کلیه در 17 ژوئن سال 1950 در Ruth Tucker، بر روی یک زن 44 ساله مبتلا به بیماری پلی- کیستیک کلیه انجام گرفت. کلیه اهدا شده 10 ماه بعد از پیوند رد شد به دلیل اینکه هیچ داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی در آن زمان در دسترس نبود. اولین پیوند موفقیت آمیز کلیه، در سال 1954 در بوستون و پاریس در بیمارستان بریگهام توسط جوزف موری و همکارانش بر روی دو قلو های همسان (رونالد و ریچارد) انجام گرفت. (Petechuk D, 2006) اولین پیوند کلیه در ایران در سال 1346 شمسی در شیراز انجام شد.
( Wishart DS, 2008, Ghods AJ, 2002)
[1] End Stage Renal Disease
روند رشد جمعیت ایران از گذشته تا به حال نشان میدهد که متوسط میزان رشد سالانهی جمعیت در دههی 1345- 1335 برابر با 1/3 درصد در سال بوده است، لیکن در دههی پس از آن یعنی در فاصلهی سالهای 1355-1345 با کاهش روبرو شد و به میزان رشد جمعیت 71/2 درصد در سال رسید. در دههی 1365- 1355 به سبب تحولات سیاسی- اجتماعی این دهه، میزان رشد جمعیت کشور به 9/3 درصد در سال افزایش یافت (مشفق و حسینی، 1391).
بدون شک، باروری یکی از مهمترین مؤلفههای تحولات جمعیتی در هر کشور است و از اینرو، سیاستهای جمعیتی در دنیا به طور عمده حول محور کاهش یا افزایش باروری اعمال میشود (عباسی شوازی و حسینی چاوشی، 1390).
پس از انجام سرشماری 1365 و وقوف به جمعیت 50 میلیونی کشور و از آن مهمتر وقوف به روند بیسابقهی رشد شتابان جمعیت، دولت و دستگاههای برنامهریزی، لزوم اتخاذ سیاستهایی در جهت تعدیل میزان رشد جمعیت از طریق تشویق و ترغیب برنامههای تنظیم خانواده و کاهش سطح زاد و ولد را اجتنابناپذیر دانستند؛ به طوری که از سال 1367، این سیاستها در متن اولین برنامهی توسعهی اقتصادی و اجتماعی بعد از انقلاب اسلامی قرار گرفت (امانی،1380). خانوادهها و زوجین نیز به دلیل آشنایی قبلی با برنامههای تنظیم خانواده، توجه به بهداشت و آموزش فرزندان و به طور كلی توسعهخواهی و توجه به كیفیت زندگی، از برنامههای تنظیم خانواده و تحدید موالید استقبال كردند.
بدین ترتیب، برنامهریزی، مساعدت دولت، آمادگی و استقبال خانوادهها و زوجین در دههی 1370، سطح باروری را در ایران با سرعتی استثنایی که در سطح بینالمللی کمسابقه و شاید هم بیسابقه بود، کاهش داد (کلانتری و همکاران، 1385).